Sixtinská kaple byla postavena podle rozměrů Šalomounovy svatyně, zaznamenaných ve Starém zákoně. Umělci, kteří ji vyzdobili, ještě posílili její význam jako obrazu celých dějin spásy od stvoření světa. Kaple zasvěcenou Nanebevzetí Panny Marie postavil na přání papeže Sixta IV. v letech 1475-80 florentský architekt Giovanni de´ Dolci. Obdélníkový prostor o rozměrech 40,5×13,2 m a klenutým stropem s výškou 20 m se nachází v části Vatikánských paláců, která původně sloužila jako pevnost. Sixtinská kaple bývala soukromou kaplí papežů a je spojena s bazilikou sv. Petra tzv. Královským schodištěm. Dodnes se kaple využívá pro některé papežské obřady a zejména pro konkláve, které se zde schází při volbě papeže.
Na bočních stěnách se nachází 12 maleb, které znázorňují příběhy ze života Mojžíše a Krista. Fresky jsou dílem několika největších renesančních umělců (Perugino, Sandro Botticelli, Domenico Ghirlandaio, Cosimo Roselli a Luca Signorelli), kteří na malbách pracovali v letech 1481-3. Řady fresek začínají u oltáře příběhem Krista na stěně vpravo a Mojžíše nalevo. Na oltářní stěně se původně nacházely malby Narození Krista a Nalezení Mojžíše, které však museli ustoupit fresce Poslední soud od Michelangela Buonarottiho. Fresky s výjevy z Nového zákona, tj. zobrazující život Krista, se jmenují Křest Krista v Jordánu, Kristovo pokušení, Povolání sv. Petra a sv. Ondřeje, Kázání na hoře a uzdravení malomocného, Odevzdání klíčů sv. Petrovi a Poslední večeře. Každá freska se skládá z výjevů souvisejících s životem ústřední postavy, ale obsahuje i skryté významy a symboly, které spojují malby s protějškem na protilehlé stěně. Na freskách je možné obdivovat i propracované detaily znázorňující známé římské památky.
Na oltářní stěně je velkolepá freska s názvem Poslední soud od Michelangela. Freska byla dokončena v roce 1541 a je považována za Michelangelovo mistrovské dílo, na kterém bez cizí pomoci pracoval 7 let. Kvůli fresce bylo odstraněno několik starších nástěnných maleb a zazděna 2 okna. Námět posledního soudu nebývá běžný pro oltářní výzdobu, ale papež Pavel III. si jej vybral, neboť chtěl varovat katolíky, aby zůstali věrni své víře v období reformace. Freska zobrazuje 390 postav a při svém odhalení o Vánocích roku 1541 způsobila skandál, neboť většina postav včetně Krista byla nahá.
Strop Sixtinské kaple o délce 41 m zdobí překrásné fresky od Michelangela, kterého výzdobou pověřil papež Julius II. Umělec na ní pracovat v letech 1508-12 za použití speciálně sestrojeného lešení. Náměty pocházejí ze Starého zákona. Hlavní scény stropní výzdoby tvoří 9 výjevů z knihy Genesis - 3 scény zobrazují stvoření světa, 3 scény stvoření Adama a Evy a jejich prvotní hřích a poslední 3 scény jsou zaměřeny na Noemovu archu a potopu světa. Jednotlivé scény jsou orámovány atletickými postavami nahých jinochů, tzv. ignudy. Po obvodu stropu si lze prohlédnout fresky Kristových předků, proroků a sibyl.
Silná dynamika kompozice a průnik motivů ve stropě umožnily vzniknout neveřejné kapli, která se během staletí stala ikonickým symbolem renesančního umění a zároveň významných papežských dějin. Michelangelova kompozice maleb na obrovské ploše znamenala zlom v pojetí výzdoby celé kaple: vytvářela iluzi architektonických článků a integrovala biblické výjevy do jednotného celku. Od oltáře ke vstupu se Genesis odvíjí v devíti polích; od Oddělení světla a tmy přes Stvoření Slunce, Měsíce a hvězd a následující Oddělení souší a vod pokračuje děj ke Stvoření Adama a Stvoření Evy a dále k Prvnímu hříchu a Noemově příběhu.
Michelangelův zápal a práci provázely enormní fyzické a psychické nároky. S dopisy a literární tvorbou víme, s jakým duševním vypětím pracoval - zcela sám, na lešení, často vleže, s barvou stékající mu po obličeji, a s vážnými zdravotními potížemi. Lešení, které doporučil architekt Donato Bramante, bylo postupně nahrazeno dřevěnou plošinou, podpíranou konzolemi do stěn kaple, aby mohl pracovat v bezmála dvacetimetrové výšce. Lešení bylo upravováno podle potřeby, aby Michelango mohl malovat vestoje či v záklonu. Po dokončení stropu se vrátil v roce 1536 jako služebník papeže Pavla III. a na oltářní stěnu pojednal fresku Poslední soud. Ztvárnil se i sám v podobě stažené kůže, kterou drží svatý Bartoloměj. Michelangelo zemřel v devětaosmdesáti letech a zanechal bohaté dílo, které ovlivnilo celé období renesance a baroka.
Konkláve v Sixtinské kapli zůstává významnou tradicí, a proto kaple nadále slouží jako místo pro papežské obřady i volbu nového papeže. Kaple je světově proslulá díky Poslednímu soudu od Michelangela, jehož síla a dramatičnost výjevu bývají považovány za největší artefakt světového umění. Zvenčí kaple, se svou pevnostní povahou, působí potichu a nenápadně, ale uvnitř se odehrává příběh, který proměnil dějiny umění. Papež Julius II. pověřil Michelangela výzdobou, avšak zpočátku skepticky - nakonec se stal jedním z největších renesančních malířů. Tato spolupráce a její výsledky změnily pohled na výzdobu kaplí a jejich roli v církevních dějinách.